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脱氢表雄酮在卵巢储备功能低下妇女中的应用进展

更新时间:2017-11-13 15:06
  体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的第一步就是要获得足够多的优质卵母细胞,然而卵巢储备功能降低(diminished ovarian reserve,DOR)的患者由于对促性腺激素反应不良,往往很难获得理想的卵母细胞,最终导致妊娠率较低。
 
  研究发现,DOR的患者在IVF中占9%-24%[<i>]。因此,如何改善DOR妇女的卵巢储备功能越来越成为研究的热点。自从1998年Casson[[ii]]率先提出在卵巢刺激前应用脱氢表雄酮(DHEA)进行预治疗以来,最近的一个对全球45个国家196个IVF中心的调查发现[[iii]],大约25.8%的中心对卵巢反应不良的患者使用DHEA作为IVF前预治疗并取得了一定的疗效。本文章将对DHEA在DOR患者中的应用情况进行综述。
 
  1.DHEA的生理功能
 
  DHEA是人体血循环中含量最为丰富的甾体物质。它主要以DHEA硫酸酯(DHEA-S)的形式进人血循环中,具有弱雄激素作用,在外周组织主要转化成睾酮(T)和雌二醇(E2)发挥间接生物学效应。循环中DHEA水平随年龄增长明显下降。DHEA的水平在人类20~30岁时处于高峰期,30岁以后每年大约以2%的水平下降,到80岁时达到最低值,大约为峰值的10%~20%[[iv]]。尽管从1931年Butenandt首次分离提纯DHEA至今己有80余年,但其生理功能和在卵巢中的作用仍未完全阐明。
 
  己肯定的是DHEA是卵泡内类固醇激素合成的重要前体激素,但DHEA的生物学作用不仅局限于甾体激素前体,还可能保护中枢神经系统、抑制神经退行性疾病、改善抑郁等不良情绪、调节和稳定机体免疫、改善血脂代谢、预防骨质疏松、并对心血管具有保护作用。
 
  2.DHEA在DOR患者中的临床疗效
 
  2000年Casson首次报道了使用DHEA的个案研究,5例诊断卵巢低反应的患者在使用促性腺激素前口服DHEA后发现可以明显改善卵巢反应性,尽管这5例患者中最终仅1例获双胎妊娠,但这些患者的雌激素峰值均增加2倍,获卵数均增加1倍。2006年Barad等比较了25例DOR患者服用DHEA前、后的IVF周期,结果显示服用DHEA后卵母细胞数、移植胚胎数和胚胎级别评分都明显增加,因此认为DHEA不仅能增加卵母细胞数和胚胎数,并能提高卵母细胞和胚胎质量。随后,Barad等又报道了另一项包括190例卵巢储备功能低下的妇女应用DHEA的研究,其中研究组89例,在IVF治疗前口服微粒化DHEA,75 mg/d,连续4个月;对照组101例,未服用DHEA,直接进行IVF治疗。尽管对照组的年龄更大(41.6±0.4 vs 40.0±0.4 years),但是结果却发现DHEA组的临床妊娠率较对照组明显升高(28.1%vs 10.9%,95%CI 1.2-11.8,P<0.05)。
 
  尽管现有大多数研究结果表明,使用DHEA后可以增加卵泡和获卵数,提高卵泡质量,增加妊娠率,但是还是缺乏足够多的高级别的循证医学证据。2012年Bosdou[[ix]]对雄激素及雄激素调节剂在卵巢低反应患者中的应用进行Meta分析显示,睾酮透皮贴剂能提高卵巢低反应患者的IVF妊娠率(RD:15%,95%CI:0.03~0.26)及活产率(RD:0.11,95%CI:0.003~0.22),但口服DHEA预治疗未发现与更高的妊娠率与活产率有相关。
 
  另外,最新的研究显示,对于不同FMR1基因型或亚型的卵巢早衰的患者,使用DHEA的临床疗效也不同[[x]]。因此,对于卵巢储备功能低下的妇女,使用DHEA或其他雄激素药物是否一定能增加IVF成功的机会尚无定论。
 
  3.DHEA改善DOR患者治疗结局的作用机制
 
  3.1类固醇激素合成底物
 
  DHEA是卵泡内类固醇激素合成的重要前体激素。因此,Mcnatty等认为,根据两细胞两促性腺激素学说,DHEA是类固醇激素合成必需的底物。在外源性促性腺激素促排卵周期中,DHEA是卵泡液中高达48%睾酮(T)的前体,而T是E2的前体物质。如果DHEA异常低下,雄烯二酮(A)、T和E2合成底物缺乏,可以导致这些激素含量低下,而这些激素在卵泡生长、成熟、排卵过程中起着重要的作用。
 
  3.2增加卵泡募集
 
  低剂量的雄激素可以增加卵泡的募集,促进卵泡的生长发育,具体机制还不甚清楚,可能是雄激素促进了胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的分泌,后者通过放大促性腺激素的作用从而提高了卵巢的反应性。1998年,Casson[2]等报道在促排卵周期之前服用DHEA,8周后患者IGF-1瞬间增加。卵泡内雄激素含量增加,也可以促进颗粒细胞分泌抗苗勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH)和抑制素B。卵泡液雄激素水平及颗粒细胞AR mRNA与FSH受体mRNA水平呈正相关。雄激素可诱导颗粒细胞FSH受体生成,提高颗粒细胞对FSH的敏感性,从而促进雌激素的合成和卵泡发育。基于以上理论,因此认为卵巢储备功能低下患者促排卵周期中,联合使用芳香化酶抑制剂后临床结局改善,可能是雄激素诱导颗粒细胞上FSH受体生成的结果。另有研究认为,雄激素具有抑制凋亡的作用,而且DHEA作用高峰时期与卵泡募集周期一致。
 
  3.3雄激素受体或其他非经典途径作用
 
  近年研究发现,雄激素可通过雄激素受体(AR)或通过非经典途径发挥作用。免疫组化研究已经确认了人类卵泡中AR的表达。AR在窦前卵泡和早窦卵泡表面高表达,随后就减少,这可能提示雄激素在这个阶段的卵泡发育中起到非常重要的作用。Sen和Hammer通过对雄激素受体敲除(androgen receptor knockout,ARKO)的雌鼠模型研究,发现了包括卵母细胞减少、窦前卵泡和闭锁卵泡增多、窦状卵泡和黄体减少等卵巢早衰的现象,而且给ARKO小鼠使用雄激素也不能促进其卵泡的发育成熟。ARKO模型进一步证实了颗粒细胞特异性AR在窦前卵泡的生长发育及预防卵泡闭锁中的重要作用。ElBeltagy等[[xx]]研究发现,运用DHEA对颗粒细胞进行体外培养后,颗粒细胞AR表达显著提高。因此推测,作为一种雄激素制剂,DHEA可以通过上调AR的表达或直接与雄激素受体传递信号参与卵泡的募集及生长发育。
 
  3.4降低胚胎非整倍体率及流产率
 
  人类胚胎染色体非整倍体率随着年龄增加而增加。非整倍体率减少至少可以部分解释为胚胎质量提高和妊娠率增加。对不同年龄卵巢功能低下的患者分组研究发现,虽然都表现为FSH升高、AMH下降和卵巢刺激的低反应,但是在年老的患者中相比年轻者明显表现更多的非整倍体。2007年的1项病例-对照研究中显示,8例服用DHEA的卵巢功能老化(premature ovarian aging,POA)患者胚胎整倍体率为100%,而对照组仅为53%。2010年,在1项1∶2的配对病例-对照研究中,采用胚胎植入前遗传学筛查(preimplantation genetic screening,PGS)方法筛查X,Y,13,16,18,21,22号染色体。结果显示应用DHEA能显著减少胚胎染色体非整倍体的数目和比例,短期应用DHEA(4~12周)降低非整倍体性效应最显著。最近的研究还发现,使用DHEA除了能明显降低年龄相关的非整倍体外,还能降低流产率。
 
  3.5改善卵巢微环境
 
  随着年龄的增长,剩余卵泡数目逐渐减少是无可争议的,一般认为卵母细胞质量也会同时下降,但DHEA添加后的效应质疑了这一传统理论。研究发现,年轻DOR女性虽然也表现为典型的卵巢老化迹象,但其胚胎的非整倍体性并未增加[[xxvii]];另一方面,Gleicher等[25]研究表明,添加DHEA后可显著降低年龄相关的胚胎非整倍体性。因此可以推测,DHEA或许可以将已受损、老化的卵母细胞转变成年轻的卵母细胞,但这可能性极小;那么,应该是另外一种可能:年轻的DOR患者卵巢中处于未募集的原始卵泡内静止的、休眠的卵母细胞并未真正衰老。一旦卵泡被募集,它们进入年龄依赖的卵巢环境。卵巢环境随着女性年龄增长,在减数分裂过程中影响染色体分离,增加胚胎非整倍体性。非整倍体性增加可能仅仅是由于的DHEA不足引起的,也有可能是由于缺乏正常卵巢环境内的某些尚不清楚的关键成分引起的。Bentov等[[xxviii]]对年老的小鼠使用线粒体营养物辅酶Q10(CoQ10)后卵泡数明显增加的研究从另一角度验证了微环境老化、卵泡不老的推测。
 
  3.6调节免疫作用
 
  Belgorosky等[[xxix]]对DHEA诱导的高雄血症小鼠研究发现:DHEA可以增加卵巢的T淋巴细胞浸润,并且选择性的使CD4+T细胞增加,CD8+T淋巴细胞减少。Luchetti[[xxx]]和Sander[[xxxi]]等的研究也发现了同样的结果,在后者的研究中还发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)也同时增加,而CD4+、CD8+T淋巴细胞、TNF-α无疑都参与了自身免疫疾病的发生。施晓波]等的研究发现雄激素可以和糖皮质激素一样显著改善自身免疫性卵巢早衰小鼠的病情。由于相比糖皮质激素,适量的雄激素副作用小,且有较好的依从性,雄激素可能会成为治疗自身免疫性不孕症的一种有效方法。
 
  4.DHEA使用方法及副作用
 
  目前大部分IVF中心推荐每日服用75mg微粒化DHEA,但服用的疗程各不相同。Barad[8]的研究显示,使用DHEA增加累计妊娠率的程度和服用疗程呈正相关,而且发现连续服用DHEA 2个月后妊娠率增加最快,峰值要服用4~5月后出现。位于美国纽约的人类生殖中心(Center for Human Reproduction)建议DOR患者至少服用DHEA 6周,年轻患者可适当延长。
 
  DHEA在美国被食品药物管理局(FDA)批准为保健食品,并作为一种辅食可以随便购买。它的副反应比较少见,主要为雄激素有关的如痤疮、面部毛发生长、声音低沉等,然而Karp等也有报道1例患者服用DHEA后出现癫痫发作。服用DHEA远期安全性仍然未知,最主要的安全隐患是DHEA作为雄激素前体可能增加雌激素或雄激素相关的恶性肿瘤。DHEA目前是作为一种罕见适应症(orphan indications)在生殖领域中使用,很多生殖中心在使用此药之前都要求患者签署知情同意书。
 
  5.展望:
 
  对于IVF中卵巢低反应的患者,临床医生采用了很多不同的治疗方法,DHEA补充治疗无疑是最广为使用的一种。遗憾的是,到目前为止,除了Wiser等的一个小型前瞻性随机对照试验(1级证据)外,对DHEA的有效性研究基本上都是低级别的证据。因此,开展大样本的多中心随机前瞻性对照研究迫在眉睫。鉴于DHEA的临床有效性还缺乏足够的数据支持,它的广泛使用还不能完全被推荐,但这似乎丝毫没有影响全球IVF中心使用DHEA的热情。
 
  这不仅仅是因为它可以明显减少相对昂贵的促排卵药物的剂量,提高妊娠率,更重要的是,如果卵巢微环境衰老,而卵母细胞不老的推测一旦被验证是正确的,那么无疑会给DOR患者妊娠带来了很大的希望。人们可以期待通过重构年轻人的卵巢环境,显著延长生育年龄,而DHEA可能成为使卵巢“返老还童”的第一个药物。




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